Bisphenol S und F: Eine systematische Überprüfung und Vergleich der hormonellen Aktivität von Bisphenol-A Substituten
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Potenz von BPS und BPF im Vergleich zu BPA. BPS und BPF werden bereits als Alternativen für BPA verwendet; so ist es wichtig zu verstehen, ob diese Substitute endokrine-störende / aktive Eigenschaften besitzen, die denen von BPA ähnlich sind.“
„Weil BPS und BPF den Stoffwechsel, die Potenzen und Wirkungsmechanismen in vitro ähnlich wie BPA aufweisen, einschließlich hormonaler Handlungen, die über die von BPA hinausgehen, können sie ähnliche potenzielle Gesundheitsrisiken wie BPA darstellen.“
Die zunehmende Besorgnis über Bisphenol A (BPA) als endokrine-störende Chemikalie und ihre möglichen Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben die Entfernung von BPA aus Konsumgütern, die oft als „BPA-frei“ bezeichnet wurden, veranlasst. Einige der chemischen Substitutionen sind jedoch auch Bisphenole und können ähnliche physiologische Wirkungen in Organismen haben. Bisphenol S (BPS) und Bisphenol F (BPF) sind zwei solche BPA-Substitute.
Diese Überprüfung wurde durchgeführt, um die physiologischen Effekte und endokrinen Aktivitäten der BPA-Ersatzstoffe BPS und BPF zu bewerten. Weiterhin verglichen wir die hormonelle Potenz von BPS und BPF mit der von BPA.
Wir haben bisher den bisherigen Fachkörper identifiziert, der aus 32 Studien besteht (nur 25 in vitro und 7 in vivo). Die Mehrheit dieser Studien untersuchte die hormonellen Aktivitäten von BPS und BPF und fand ihre Potenz in der gleichen Größenordnung und der ähnlichen Wirkung wie BPA (Östrogene, Antiöstrogene, Androgene und Antiandrogene) in vitro und in vivo. BPS hat auch Potenzen ähnlich denen von Estradiol in Membran-vermittelten Wegen, die für zelluläre Handlungen wie Proliferation, Differenzierung und Tod wichtig sind. BPS und BPF zeigten auch andere Effekte in vitro und in vivo, wie veränderte Organgewichte, reproduktive Endpunkte und Enzymexpression.
Basierend auf der aktuellen Literatur sind BPS und BPF so hormonell aktiv wie BPA und haben endokrine Störungen.
Ergebnisse
Unsere Suche identifizierte 1.370 Studien; von diesen wurden 32 Studien (nur 25 in vitro und 7 in vivo) als relevant für die Aufnahme identifiziert. Abbildung 2 zeigt die Studienqualitätsbewertung für die In-vivo-Studien. Alle Studien wurden als moderate Qualität oder besser bewertet; daher wurden keine in vivo-Studien wegen der geringen Qualität entfernt.
BPS
Die Literatur über die physiologischen Effekte der BPS-Exposition bestand aus 4 In-vivo-Studien und 18 In-vitro-Studien. Die in vivo-Studien sind in Tabelle 2 dargestellt. Die BPS-Exposition führte zu einer akuten Toxizität in Daphnia magna (Chen et al. 2002). Yamasaki et al. (2004) festgestellt, dass postnatale BPS-Exposition bei Ratten eine Induktion des Uteruswachstums, ein Marker der Östrogen-Exposition (Owens und Ashby 2002), bei den niedrigsten und höchsten Dosen verursacht. Die Autoren fanden auch, dass BPS an die nukleare ER mit 0,0055% relativer Bindungsaffinität gebunden war (Yamasaki et al., 2004). Ji et al. (2013) untersuchten die BPS-Exposition in Zebrafisch (Danio rerio) und fanden Abnahmen in Gonadengewicht, Veränderungen in Plasma-Östrogen und Testosteron und gestörte Reproduktion (d.h. verminderte Eiproduktion und Schlupfbarkeit, erhöhte Zeit bis zum Schlüpfen, erhöhte Embryonen-Fehlbildungen). Eine weitere Studie in Zebrafisch zeigte, dass die BPS-Exposition das weibliche Verhältnis zum männlichen Geschlecht erhöhte; verminderte Körperlänge; veränderte Testosteron-, Estradiol- und Vitellogeninkonzentrationen; und führte zu einer Fortpflanzungsstörung (d.h. verminderte Eiproduktion, erhöhte Zeit bis zum Schlüpfen, verminderte Spermienzahl) (Naderi et al., 2014).
In vitro-Daten aus 12 Studien, die die Östrogenität beurteilen, lieferten einen starken Nachweis, der die in den in vivo-Studien beobachteten östrogenen Reaktionen (Tabelle 3) auf der Grundlage der Relevanz des Endpunkts der menschlichen Gesundheit [z. B. die Wechselwirkung mit dem menschlichen ERα und dem G-Protein-gekoppelten Rezeptor 30 ( GPR30)], konsistente Reaktion über acht Zelllinien und physiologisch relevante Konzentrationen (mikromolare Bereiche) (Chen et al., 2002, Grignard et al., 2012, Hashimoto und Nakamura 2000, Hashimoto et al., 2001, Kitamura et al., 2005; Kuruto-Niwa et al., 2005, Molina-Molina et al., 2013, Rajasärkkä et al., 2014, Rosenmai et al., 2014, Teng et al., 2013, Viñas und Watson 2013a, 2013b). Mehrere dieser Studien zeigten, dass BPS eine schwächere Östrogen-Potenz als Estradiol (E2) hatte, wenn es in nuklearen Rezeptormodellen untersucht wurde (Chen et al., 2002, Grashard et al., 2012, Hashimoto und Nakamura 2000, Hashimoto et al., 2001, Kitamura et al. 2005, Kuruto-Niwa et al., 2005, Molina-Molina et al. 2013, Teng et al. 2013). Allerdings zeigten zwei Studien (Viñas und Watson 2013a, 2013b), dass BPS eine äquivalente oder größere östrogene Potenz zu E2 hatte, wenn sie in Membranrezeptormodellen untersucht wurden; BPS-induzierte Membran-Rezeptor-vermittelte Wege, die typischerweise durch E2 reguliert werden. Vier Studien zeigten, dass BPS an den ER in kompetitiven Bindungsassays gebunden war (Grignard et al., 2012, Hashimoto et al., 2001, Molina-Molina et al., 2013, Yamasaki et al. 2004). Es gab auch eine Studie, die die androgene Aktivität von BPS (Molina-Molina et al. 2013) und eine Studie mit antiandrogener Aktivität zeigte (Kitamura et al., 2005).
Darüber hinaus wurde bei anderen in vitro-Experimenten die BPS-Exposition die Caspase 8-Produktion induziert, was anzeigt, dass BPS die zelluläre apoptotische und überlebensübergreifende Signalisierung verändern kann (Salvesen und Walsh 2014, Viñas und Watson 2013a, 2013b). BPS hatte auch Auswirkungen auf Leberzellen (Peyre et al., 2014); (Mathew et al., 2014), und es verursachte DNA-Schäden (Fic et al. 2013, Hashimoto und Nakamura 2000, Lee et al. 2013).
BPF
Von den fünf in vivo Studien zeigten vier, dass BPF estrogen, androgen und thyroidogen war (Tabelle 2). Neunzehn In-vitro-Studien zeigten östrogene, androgene und andere physiologische / biochemische Effekte (Tabelle 3). BPF war in Daphnia magna akut toxisch (Chen et al. 2002). Zwei Studien zeigten, dass die BPF-Exposition das uterine Wachstum bei Ratten induzierte, was auf die Östrogenaktivität hindeutet (Stroheker et al., 2003, Yamasaki et al. 2004). Es gab auch zwei Studien, die zeigten eine androgene Aktivität: Eine Studie zeigte, dass BPF das Gewicht der Hoden erhöht hat (Higashihara et al. 2007), und die anderen zeigten eine kumulative Wirkung von BPF, wenn sie gemeinsam mit Testosteronpropionat verabreicht wurden, was Cowper’s erhöhte Drüsengewicht (Yamasaki et al., 2003). Die kumulative Wirkung zeigt an, dass BPF andere Androgene vermehren kann, wenn es tatsächlich synergistisch wirkt. BPF-Exposition erhöhte auch das Schilddrüsengewicht und veränderte Schilddrüsenhormon-Konzentrationen sowie verursachte Veränderungen der hämatologischen Parameter und der Enzym-Expression (Higashihara et al., 2007).
Wie in Tabelle 3 gezeigt, zeigten in vitro Daten aus 12 Studien einen starken Beweis dafür, dass BPF eine östrogene Aktivität aufwies und in vivo-Beobachtungen stützte. Diese Bewertung basiert auf der Relevanz für die menschliche Gesundheit (MCF-7-Zelle und menschliches ER), die Konsistenz über fünf Zellmodelle und die Verwendung relevanter Konzentrationen (mikromolare Reihe) (Cabaton et al., 2009, Chen et al., 2002, Hashimoto und Nakamura 2000, Hashimoto et al., 2001, Kitamura et al., 2003, 2005, Molina-Molina et al., 2013, Perez et al., 1998, Pisapia et al., 2012, Rajasärkkä et al., 2014, Rosenmai et al., 2014, Satoh et al. 2004). Eine Studie zeigte, dass BPF in einem Hefe-Zwei-Hybrid-Assay nicht östrogen war (Ogawa et al., 2006). Eine Studie zeigte, dass BPF antiöstrogen war (Stroheker et al. 2004). Moderate Beweise aus 6 Studien zeigten, dass BPF antiandrogen auf der Grundlage der Relevanz für die menschliche Gesundheit [dh menschlicher Androgenrezeptor (AR)], Konsistenz über vier Zellmodelle und Potenz (dh innerhalb von 100 Größenordnungen der positiven Kontrolle) (Cabaton et al. 2009, Kitamura et al., 2005, Molina-Molina et al., 2013, Rosenmai et al., 2014, Satoh et al., 2004, Stroheker et al., 2004). BPF zeigte auch andere in vitro-Effekte wie Zytotoxizität, zelluläre Dysfunktion, DNA-Schädigung und chromosomale Aberrationen (Audebert et al., 2011, Cabaton et al., 2009, Lee et al., 2013, Nakagawa und Tayama 2000, Pisapia et al., 2012) , und verringerte die Adiponectinproduktion und -sekretion in vitro (Kidani et al., 2010).
Potenz von BPS und BPF im Vergleich zu BPA. BPS und BPF werden bereits als Alternativen für BPA verwendet; so ist es wichtig zu verstehen, ob diese Substitute endokrine-störende / aktive Eigenschaften besitzen, die denen von BPA ähnlich sind. Siebenzehn Studien testeten BPS und / oder BPF zusammen mit BPA in den gleichen Assays, so dass die Potenzen und Wirkmechanismen direkt verglichen werden konnten. Tabelle 4 stellt diese Ergebnisse dar, wobei die hormonellen Potenzen von BPF und / oder BPS mit BPA verglichen werden. Die durchschnittliche östrogene Potenz (Mittelwert ± SD) für BPF im Vergleich zu BPA betrug 1,07 ± 1,20 mit einem Bereich von 0,10-4,83. Die durchschnittliche östrogene Potenz für BPS im Vergleich zu BPA betrug 0,32 ± 0,28, mit einem Bereich von 0,01-0,90. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Potenzen von BPS und BPF in der gleichen Größenordnung sind wie die Potenz von BPA, und BPF kann genauso potent (oder stärker) als BPA sein. Ferner haben BPS und BPF Potenzen in der gleichen Größenordnung wie BPA in Bezug auf androgene, antiandrogene, antiöstrogene und Arylkohlenwasserstoffaktivität und inhibitorische hormonelle Signalisierung in Adipozyten (Tabelle 4).
Rosenmai et al. (2014) mehrere Assays zur Beurteilung der steroidogenen Aktivität sowie Teratogenität, Genotoxizität, Karzinogenität und metabolische Effekte. Ähnlich wie bei der vorliegenden Bewertung stellten sie fest, dass BPS und BPF eine Östrogenrezeptorbindung, eine östrogene Aktivität und eine antiandrogene Aktivität ähnlich denen von BPA hatten, wobei BPS am wenigsten wirksam war. Jedoch zeigten BPS und BPF die grßte steroidogene (d.h. Progesteron) -Aktivität, die Erhöhung der Spiegel von 17 & alpha; -Hydroxyprogesteron- und Progesteronspiegel, während BPA nicht (Rosenmai et al., 2014). Obwohl die Autoren den Wirkmechanismus der Progesteron-Up-Regulation nicht untersuchten, schlug die bisherige Arbeit eine direkte Hemmung der CYP17 (Cytochrom P450 17A1) -Lyase-Reaktion vor, unabhängig von der ER-Aktivität (Zhang et al., 2011). Somit können BPA-Analoga zusätzliche störende Effekte haben, die mit BPA nicht erkannt wurden.
Obwohl diese Sorge BPA dazu veranlasst hat, aus bestimmten Produkten (Food and Drug Administration 2012) auslaufen zu lassen, ist der strukturelle analoge Ersatz möglicherweise nicht sicherer.
Weil BPS und BPF den Stoffwechsel, die Potenzen und Wirkungsmechanismen in vitro ähnlich wie BPA aufweisen, einschließlich hormonaler Handlungen, die über die von BPA hinausgehen, können sie ähnliche potenzielle Gesundheitsrisiken wie BPA darstellen.
Bei der Bewertung der Sicherheit von Verbindungen für den Verbrauchergebrauch kann es daher vorsichtig sein, ganze Klassen anstelle von einzelnen Verbindungen zu betrachten. Darüber hinaus, wie andere Forscher vorgeschlagen haben (Viñas und Watson 2013a), sollten künftige Forschungsanstrengungen auf die Gestaltung chemischer Substitute, die keine biologische oder hormonelle Aktivität ähnlich denen von BPA haben konzentrieren. Darüber hinaus zeigt diese Überprüfung, dass systematische Überprüfungen bei der Durchführung von Sicherheitsbewertungen von chemischen Klassen nützlich sein können. Die Verwendung der Bisphenol-Klasse von Verbindungen als Ersatz für BPA in Konsumgütern mit hohem menschlichen Kontakt sollte mit Vorsicht durchgeführt werden.